Infekcia BK vírusom

Infekcia BK alebo JC vírusom:

  • priamy dôkaz DNA BK vírusu – kvantitatívne (PCR)
  • priamy dôkaz DNA JC vírusu – kvantitatívne (PCR)

Charakteristika

Polyomavírusové infekcie u ľudí sú vyvolané polyomavírusmi a v ľudskej populácii sa vyskytujú často. Z hľadiska ľudskej patológie sú dôležité dva ľudské polyomavírusy:

  • BK vírus (BKV, BKPyV, Polyomavirus 1)
  • JC vírus (JCV, JCPyV, Polyomavirus 2)

Sú označené podľa iniciálok pacientov, od ktorých boli po prvý krát izolované. K primárnej infekcii dochádza spravidla v detstve. U jedinca s dobrým imunitným systémom je infekcia často bezpríznaková, môže však prebiehať aj s prejavmi infekcie horných ciest dýchacích, prípadne zápalu močového mechúra. Po prekonaní primárnej infekcie vírusy zotrvávajú skryto (latentne) v ľudskom organizme, najčastejšie v obličkách a pravdepodobne aj v B lymfocytoch. Premorenie populácie týmito vírusmi je vysoké. Až u 80 % dospelej populácie sa dajú zistiť protilátky voči jednému alebo aj obom  uvedeným  polyomavírusom. U pacientov s oslabeným imunitným systémom, či už vplyvom liekov alebo choroby, môže dôjsť ku opätovnej aktivácii vírusov a ku vzplanutiu infekcie, obyčajne so závažným až fatálnym klinickým priebehom.

Pôvodca

Z virologického hľadiska tvoria polyomavírusy samostatnú čeľaď Polyomaviridae. Sú to relatívne malé, potenciálne onkogénne DNA vírusy, ktoré majú neobalenú kapsidu. Ich genóm je tvorený dvojvláknovou cirkulárnou DNA a má 6 génov. Z nich dva sú včasné a kódujú malý t-antigén a veľký T-antigén. Štyri gény sú neskoré a kódujú kapsidové proteíny V1, V2, V3 a agnoproteín. Všetky vírusy z čeľade Polyomaviridae majú schopnosť transformovať infikované bunky.

Čeľaď Polyomaviridae mala donedávna iba jeden rod Polyomavirus, do ktorého patrili polyomavírusy vtákov aj cicavcov. V roku 2010 bola vykonaná revízia tejto čeľade a na jej základe boli polyomavírusy rozdelené do troch rodov:

  1. Rod Orthopolyomavirus– klasické polyomavírusy cicavcov. Z ľudských druhov sem patria:
    • BKV (Polyomavirus 1, BKPyV) – izolovaný v r. 1971 z moču príjemcu transplantovanej obličky
    • JCV (Polyomavirus 2, PJCPyV) – izolovaný v r. 1971 od pacienta s leukoencefalopatiou
    • SV 40 (Simian virus 40) – predtým známy ako opičí vírus
    • MCV (Merkell cell polyomavirus, MCPyV)- izolovaný v r. 2008 od pacienta s karcinómom kože
    • TSV (Trichodysplasia spinulosa – associated, TSPyV) – v r. 2012 izolované z kožnej dysplazie
  2. Rod Wukipolyomavirusobsahuje nové druhy ľudských polyomavírusov:
    • KIV (Karolina Institut Polyomavirus, KIPyV) – izolovaný v r. 2007 z respiračného traktu
    • WUV (Washington University Polyomavirus) – izolovaný v r. 2007 z respiračného traktu
    • HPV6 (Human polyomavirus 6, HPyV6) – izolovaný v r. 2010 z normálnej kože
    • HPV7 (Human polyomavirus 7, HPyV7) – izolovaný v r. 2010 z normálnej kože
  3. Rod Avipolyomavirus – vtáčie druhy polyomavírusov

    V súčasnosti je veľa nových, ešte nezaradených druhov polyomavírusov, ktoré boli objavené na základe využitia molekulárne – genetických metód a ešte čakajú na klasifikáciu.

Klinický obraz

Cesta prenosu

Nie je celkom známe ako sa polyomavírusy prenášajú, pravdepodobne kvapôčkovou infekciou z človeka na človeka alebo močom, do ktorého sú u infikovaných jedincov vírusy vylučované.

Rizikové skupiny

  • osoby s defektmi imunitného systému, predovšetkým bunkovej imunity
  • pacienti s imunosupresívnou terapiou
  • osoby z vysokých vekových kategórií
  • niekedy v priebehu gravidity

Klinické prejavy

Ku chorobným prejavom dochádza po reaktivácii vírusov a vzplanutí latentnej infekcie v dôsledku oslabenia imunitného systému.

  1. Ochorenia vyvolané BK vírusom – primárna infekcia býva v rannom detstve
    • Nefropatia (PVAN)
      • u 2 až 3% pacientov po transplantácii obličiek od séropozitívneho darcu
      • nejednoznačný klinický obraz
      • rozvoj nefropatie
      • rôzne stupne dysfunkcie obličiek i napriek normálnej hladine sérového kreatinínu vo včasnom štádiu
      • intersticiálna nefritída
      • zúženie až obštrukcia močovodov
      • hydronerfróza
      • progresívne zlyhanie obličky
      • odvrhnutie štepu a strata transplantovanej obličky
    • Hemoragická cystitída (PVHC)
      • dominuje u pacientov s transplantáciou kostnej drene (5 až 15% pacientov)
      • v období od 3 do 6 týždňov po transplantácii kmeňových krvotvorných buniek
      • poškodenie epitelu a krvných ciev močového mechúra
      • bolestivé nutkanie na močenie
      • časté močenie
      • pálenie pri močení a krvavý moč
      • bolesti v podbruší
      • retencia moču
  2. Ochorenie vyvolané JC vírusom - primárna infekcia býva v neskorom detstve
    • Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML)
      • komplikácia AIDS a iných stavov (leukémia, lymfómy, ochorenie spojivového tkaniva)
      • progresívne demyelizačné ochorenie mozgu
      • neurologické príznaky bývajú často unifokálne
      • difúzny priebeh je zriedkavý
      • pozvoľný nástup ložiskových príznakov
      • postupná progresia porúch správania, reči, zraku a motoriky
      • zhoršovanie môže viesť ku kvadruparéze, kóme a exitu
    1. Costa C., Cavallo R.: Polyomavirus-associated nephropathy. World J Transplant. 2012 December 24; 2(6): 84-94.
    2. Basler J., Stanley D., Kim E. D., Cendron M., Kirsch A. J., Koo H. P., Miyamoto R. K., Noble M. J., Perez-Brayfield M., Snyder III H. M., Schwartz B. F., Talavera F., Windle M. L.: Hemorrhagic Cystitis. http://emedicine.medscape.com/article/2056130-overview
    3. Singh N. N., Bollu P. C., Thomas F. P., Greenfield R. A., Talavera F., Lopate G., Roos K. L.: Progressive Multifocal Leukoence phalopathy in HIV. http://emedicine.medscape.com/article/1167145-overview#a1
    4. Hirsch H. H., Brennan D. C., Drachenberg C. B., Ginevri F., Gordon J., Limaye A. P., Mihatsch M. J., Nickeleit V., Ramos E., Randhawa P., Shapiro R., Steiger J., Suthanthiran M., Trofe J.: Polyomavirus-associated nephropathy in renal transplantation, interdisciplinary analyses and recommendations. Transplantation 2005;79:1277-1286
    5. Major E. O., Ryschkewitsch C., Valsamakis  A., Hou J.: Human polyomaviruses. In Murray P.R., Baron E. J., Jorgensen J. H., Landry M. L., Pfaller M. A.:  Manual of Clinical Microbiology 9th edition, Washington, D. C. ASM PRESS, 2007, Volume 2. ISBN - 10: 1–55581–371-2, ISBN-13: 978-1-55581-371-0, p.1612-1621.
    6. Hilton R., Tong C. Y. W.: Antiviral therapy for polyomavirus - associated nephropathy after renal transplantation. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008;62:855-859.
    7. Dropulic L.K, Jones R.J.: Polyomavirus BK infection in blood and marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplantation 2008;41, 11-18.
    8. http://www.cytopathos.sk/sluzby/molekularna-genetika/diagnostika-BKV-JCV.html
    9. Gordon J., Khalili K., The Rapidly Expanding Family of Human Polyomaviruses: Recent Developments in Understanding Their Life Cycle and Role in Human Patholgy. PLoS Pathog 9 (3): e 1003206. Doi: 10.1371/journal. Ppat. 1003206 (2013)
    • anamnézy (imunokompromitovaný pacient, klinické príznaky)
    • fyzikálneho vyšetrenia (objektívne zhodnotenie zdravotného stavu a klinických prejavov)
    • zobrazovacích metód
    • laboratórnych metód
    • pravidelný monitoring prítomnosti DNA BKV v moči,  plazme a v sére
    • konfirmácia pozitívneho výsledku kvantitatívnym testom do 4 týždňov
    • vysoké hodnoty vírusovej nálože predstavujú vysoké riziko rozvoja nefropatie (PVAN)
    • histologické vyšetrenie bioptického materiálu
    • detekcia JCV DNA v mozgovomiechovom moku alebo v bioptickej vzorke – potvrdenie diagnózy PML
    • korekcia imunosupresívneho stavu starostlivou úpravou dávkovania u liečbou navodenej imunosupresie
    • nastavenie antiretrovírusovej liečby - v prípade imunosupresie navodenej samotným ochorením
    • antireumatikum Leflunomid u BKV infekcie; využívajú sa jeho kombinované antivírusové a imunomodulačné účinky v prevencii odmietnutia štepu po transplantácii obličky. Jeho účinnosť a bezpečnosť nebola doteraz úplne vyhodnotená v kontrolovaných štúdiách.
    • chinolónové antibiotiká (ciprofloxacín) – pomáhajú výrazne znížiť vírusovú záťaž
    • intravenózne podanie imunoglobulínu – v prevencii odmietnutia štepu po transplantácii a na liečbu infekcie
    • Cidofovir - antivirotikum, ktoré inhibuje syntézu vírusovej DNA a v nízkych dávkach sa používa v liečbe nefropatie asociovanej s infekciou vírusom BKV. Vzhľadom na možné nefropatické vedľajšie účinky je nevyhnutná opatrnosť v dávkovaní.
    • Cytosin arabinosid – skúša sa u HIV negatívnych pacientov s diagnózou PML
    • podporná liečba – odstránenie krvných zrazenín z močového mechúra, irigácia močového mechúra, hydratácia
    • virostatiká nie sú odporúčané u pacientov s HIV PML pre nejednoznačné výsledky
    • Odber plazmy – sa vykoná do skúmavky s EDTA (ako na krvný obraz) o objeme 5 až 7 ml a transportuje sa pri teplote 4°C do 24 hodín do mikrobiologického laboratória. V prípade dlhšej doby transportu možno plazmu po jej odseparovaní zmraziť (–20°C až –70°C).
    • Odber séra - odoberá sa 5 až 7 ml plnej krvi do skúmavky s aktivátorom zrážania. Krv musí byť po zrazení scentrifugovaná. Ak sa test zo séra vykoná do 5 dní po odbere vzorky, môžu byť vzorky séra skladované pri teplote 2 až 8°C, inak musí byť vzorka séra zamrazená (–20°C až –70°C).
    • Odber moču - moč sa odoberá o objeme 2 ml do sterilnej skúmavky a transportuje sa pri teplote 4°C do 24 hod. do laboratória.
  3. Patogenéza

    Počas primárnej infekcie vstupujú polyomavírusy do ľudského organizmu dýchacími cestami. Pri rozmnožovaní vírusu na sliznici dochádza ku prieniku vírusu do krvi (virémii), pričom sa vírus nachádza v makrofágoch a B lymfocytoch. DNA ľudského BK vírusu možno nájsť v slezine a v kostnej dreni. Vo väčšine prípadov však je minimálna. Vírus BK pretrváva v latentnej forme, pričom sa dokazuje jeho DNA v B lymfocytoch a v bunkách obličiek. Pri defektoch imunitného systému alebo pri imunosupresívnej terapii sa vírus reaktivuje a začne sa rozmnožovať v močových cestách za klinických prejavov tubulárnej nefritídy alebo hemoragickej cystitídy. Replikácia vírusu sa zisťuje v bunkách sliznice močových ciest, pričom sa vírus vylučuje do moču. Vírus JC na rozdiel od vírusu BK zotrváva najmä v bunkách podporného nervového tkaniva (oligodendroglia) v bielej hmote mozgu, kde sa reaktivuje dôsledkom imunosupresívnej liečby.

    Diagnostika

    Diagnóza ochorenia spôsobeného BK a JC polyomavírusmi je založená na kombinácii:

    Terapia

    Jednoznačne účinná terapia na BK a JC infekciu neexistuje. Testovaných bolo veľa preparátov avšak s variabilným efektom. Kroky liečebnej stratégie bývajú nasledovné:

    Prognóza

    Je závažná v  prípade nekorigovanej aktívnej BKV infekcie, kedy môže dôjsť k progresívnej dysfunkcii až k strate transplantovanej obličky. Včasnou diagnózou rizikovej hladiny BKV je možné priebeh infekcie zvrátiť. Hemoragická cystitída predstavuje komplikáciu pri transplantácii kostnej drene a predlžuje hospitalizáciu, ale život pacienta ohrozuje zriedkavo.

    Prognóza HIV pozitívnych pacientov sa po zavedení vysoko aktívnej antiretrovírusovej liečby zlepšila a incidencia JCV PML výrazne klesla. V prípade už rozvinutého ochorenia je popisované dlhšie prežívanie u týchto pacientov.

    Prevencia

    Základným preventívnym opatrením zostáva pravidelná kontrola a monitorovanie pacientov s imunosupresívnou terapiou. V budúcnosti snáď bude možné využiť profylaktickú vakcináciu, a to u imunosuprimovaných pacientov, ktorí sa doposiaľ nestretli s polyomavírusovou infekciou.

    Diagnostika

    Na stanovenie aktívnej infekcie BKV a JCV sa používajú molekulárno – biologické metódy a spomedzi nich dominuje metóda polymerázovej reťazovej reakcie (PCR). Stanovenie protilátok voči BK a JC polyomavírusom má význam v epidemiologických prehľadoch o premorenosti populácie. Kultivácia sa pre časovú a technickú náročnosť tiež bežne nevyužíva.

    Odber materiálu a transport

    Na dôkaz prítomnosti DNA BKV/JCV je vhodné použiť sérum alebo plazmu a súčasne aj moč.

    Literatúra

    Autori

    MUDr. Emília Miková, MUDr. Daniela Rovná, RNDr. Jaroslav Bojňanský, MUDr. Juraj Hanzen

    Zverejnené dňa 26.10.2014